Cell：揭示哺乳動(dòng)物卵細(xì)胞儲(chǔ)存早期胚胎發(fā)育所需的蛋白機(jī)制

摘要：在一項(xiàng)新的研究中，德國馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的 Melina Schuh 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員與哥廷根大學(xué)的同事一起，闡明了卵細(xì)胞是如何儲(chǔ)存蛋白的。他們的實(shí)驗(yàn)還為了解蛋白儲(chǔ)存錯(cuò)誤如何導(dǎo)致不孕癥提供了重要啟示。令科學(xué)家們困惑了60多年的卵細(xì)胞結(jié)構(gòu)在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月2日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices”。哺乳動(dòng)物生育后代時(shí)，它們會(huì)投入很多。與魚或青蛙不同，胚胎無法自行發(fā)育。它必須植入子宮，并在那里獲得生存所需的一切。在此之前，卵細(xì)胞一直在為早期胚胎提供營養(yǎng)。除其他外，它還提供必需的蛋白。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

在一項(xiàng)新的研究中，德國馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的 Melina Schuh 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員與哥廷根大學(xué)的同事一起，闡明了卵細(xì)胞是如何儲(chǔ)存蛋白的。他們的實(shí)驗(yàn)還為了解蛋白儲(chǔ)存錯(cuò)誤如何導(dǎo)致不孕癥提供了重要啟示。令科學(xué)家們困惑了60多年的卵細(xì)胞結(jié)構(gòu)在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月2日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices”。

對(duì)于許多夫婦來說，為人父母是一個(gè)漫長的過程。對(duì)有些人來說，生兒育女的愿望甚至仍未實(shí)現(xiàn)。病因多種多樣，男性和女性都有。女性的生育能力會(huì)隨著年齡的增長而下降，不孕不育的可能性也會(huì)增加。不過，基因突變也可能導(dǎo)致這種情況。

對(duì)全球不孕女性遺傳物質(zhì)的分析表明，導(dǎo)致女性不孕的最常見遺傳原因之一是某些基因的突變。這些基因包含制造蛋白 PADI6 和稱為皮質(zhì)下母體復(fù)合體(Subcortial Maternal Complex, SCMC)的蛋白復(fù)合體的藍(lán)圖。然而，人們以前并不清楚這些蛋白在不孕癥中的具體作用。

蛋白儲(chǔ)存場(chǎng)所：Schuh及其研究團(tuán)隊(duì)如今利用成像技術(shù)可視化觀察到，PADI6 和 SCMC 是填充卵細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的主要成分。Schuh解釋說，“幾十年來，研究界一直在困惑這種結(jié)構(gòu)的功能和組成，我們稱其為細(xì)胞質(zhì)晶格(cytoplasmic lattices)。”

當(dāng)這些作者從小鼠卵細(xì)胞中移除 PADI6 和 SCMC 蛋白時(shí)，細(xì)胞質(zhì)晶格消失了---這帶來了致命的后果。Schuh說，“缺乏細(xì)胞質(zhì)晶格的小鼠卵細(xì)胞也缺乏早期胚胎所需的蛋白。胚胎的發(fā)育在受精后不久就停止了。因此，我們猜測(cè)細(xì)胞質(zhì)晶格可能是蛋白的儲(chǔ)存場(chǎng)所?！痹诼鸭?xì)胞中儲(chǔ)存蛋白絕非易事。這是因?yàn)槁鸭?xì)胞是在雌性哺乳動(dòng)物出生后的卵巢中產(chǎn)生的，并在卵巢中保持?jǐn)?shù)月甚至數(shù)年的功能性。卵細(xì)胞必須在相應(yīng)長的時(shí)間內(nèi)儲(chǔ)存蛋白，使之不被降解或在錯(cuò)誤的時(shí)間變得活躍。

接下來，Schuh團(tuán)隊(duì)研究了細(xì)胞質(zhì)晶格中含有哪些蛋白。他們與馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的Henning Urlaub和Juliane Liepe領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)合作，利用質(zhì)譜法和生物信息學(xué)確定了細(xì)胞質(zhì)晶格中的確切蛋白含量。

他們的結(jié)果顯示，細(xì)胞質(zhì)晶格與許多對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要的蛋白結(jié)合。Schuh指出，“我們的結(jié)果有力地證明了我們的假設(shè)是正確的：細(xì)胞質(zhì)晶格是卵細(xì)胞的蛋白儲(chǔ)存場(chǎng)所，為早期胚胎提供重要的蛋白。”

PADI6 和 SCMC 蛋白儲(chǔ)存蛋白：他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PADI6 和 SCMC 蛋白承擔(dān)著為胚胎早期發(fā)育收集和儲(chǔ)存蛋白的任務(wù)。論文第一作者 Ida Jentoft 說，“這就解釋了為什么如果這些蛋白缺失或無法發(fā)揮其功能，胚胎在受精后不久就會(huì)停止發(fā)育。我們當(dāng)時(shí)感興趣的是如果PADI6和SCMC因基因突變而缺失，是否可以替代有缺陷的蛋白儲(chǔ)存場(chǎng)所?！?/span>在實(shí)驗(yàn)中，這些作者成功地將這些缺失的細(xì)胞質(zhì)晶格蛋白人為地重新引入到生長中的小鼠卵細(xì)胞中。通過這種方法，也有可能在有缺陷的人類卵細(xì)胞中重建細(xì)胞質(zhì)晶格。Jentoft認(rèn)為，這可能是治療由PADI6和SCMC基因突變引起的不孕癥的一種很有前景的新方法。

顯微鏡下冷凍的卵細(xì)胞：當(dāng)被問及為什么花了幾十年時(shí)間才破譯出卵細(xì)胞中神秘的細(xì)胞質(zhì)晶格結(jié)構(gòu)的功能時(shí)，Schuh 和 Jentoft 給出了一個(gè)簡(jiǎn)短的答案：卵細(xì)胞的大小和方法的缺乏。卵細(xì)胞是哺乳動(dòng)物眾多種細(xì)胞類型中的巨大細(xì)胞。卵細(xì)胞儲(chǔ)存蛋白的特性決定了很難對(duì)其內(nèi)部進(jìn)行研究。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.003。

Schuh解釋說，“方法學(xué)上的主要挑戰(zhàn)是如何讓卵細(xì)胞能夠被我們使用的成像方法---高分辨率光學(xué)顯微鏡和低溫電子斷層掃描(cryo-ET)---觀察到。cryo-ET可以在幾乎自然的條件下對(duì)卵細(xì)胞的三維分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。這在以前是不可能實(shí)現(xiàn)的?！痹搱F(tuán)隊(duì)在這一過程中取得的突破得益于生殖醫(yī)學(xué)中一個(gè)屢試不爽的技巧。

對(duì)cryo-ET而言，細(xì)胞必須首先被急速冷凍。這些作者利用了診所為人工授精定期冷凍人類卵細(xì)胞的做法來儲(chǔ)存它們。為了在冷凍過程中保護(hù)卵細(xì)胞，診所會(huì)使用冷凍保護(hù)劑。哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Rubén Fernández-Busnadiego報(bào)告說，“我們的想法是使用同樣的冷凍保護(hù)劑來實(shí)現(xiàn)所需的卵細(xì)胞快速冷凍?！?/span>

Schuh補(bǔ)充說，“利用這種方法，我們可以研究卵細(xì)胞中的細(xì)胞質(zhì)晶格，并開始詳細(xì)解讀它們的結(jié)構(gòu)?！边@些作者希望這些新技術(shù)能夠在卵細(xì)胞研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，并在未來開發(fā)出新的治療方法。

來源：生物谷      相關(guān)閱讀：

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