400-666-1693
據(jù)報道，肺癌是世界范圍內癌癥相關死亡的主要原因，主要是由于其診斷階段往往較晚，有轉移潛力，并且對治療干預有耐藥性。癌癥的一個特征是其通過各種機制逃避免疫監(jiān)視的能力，包括免疫檢查點通路的失調。雖然癌癥免疫治療在改善無進展和總生存期(OS)方面顯示出希望，但耐藥性和不良反應等挑戰(zhàn)仍然是其管理的主要障礙。因此，迫切需要對抗腫瘤免疫反應的細胞和分子機制有更深入的了解。這些知識可以幫助確定新的治療靶點，并開發(fā)對免疫治療反應的預測性生物標志物。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢
圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02862-3
近日，來自皖南醫(yī)學院的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發(fā)表了題為“E3 ligase TRIM28 promotes anti-PD-1 resistance in non-small cell lung cancer by enhancing the recruitment of myeloid-derived suppressor cells” 的文章，該研究表明TRIM28通過ripk1介導的NF-κB激活，作為趨化因子驅動的MDSCs募集的啟動子，導致浸潤性活化CD8+T細胞受到抑制，并產(chǎn)生抗pd -1耐藥性。
一些含有三元基序(TRIM)家族蛋白的改變與肺癌的發(fā)病機制有關。TRIM28是TRIM E3連接酶家族的一員，與腫瘤發(fā)生、細胞增殖和炎癥有關。然而，關于TRIM28的表達及其在非小細胞肺癌(NSCLC)免疫微環(huán)境中的作用知之甚少。
研究者評估了TRIM28在組織微陣列和TCGA隊列中的臨床意義，研究了TRIM28在同源小鼠腫瘤模型中的功能，KrasLSL?G12D/+;Tp53fl/fl (KP)小鼠模型和人源化小鼠。采用流式細胞術和免疫組織化學分析免疫細胞組成。
研究結果顯示TRIM28的表達與NSCLC中抑制性髓源性抑制細胞(MDSCs)的浸潤呈正相關。此外，沉默TRIM28可通過重塑炎癥腫瘤微環(huán)境來增強抗pd -1免疫治療的療效。在機制上，研究者證明TRIM28可以物理地與受體相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)相互作用，并促進k63相關的RIPK1泛素化，這對于維持NF-κB通路的激活至關重要。E3連接酶結構域的突變證實了E3連接酶活性在trim28介導的NF-κB激活中的重要作用。進一步實驗發(fā)現(xiàn)TRIM28可通過激活NF-κB信號通路上調CXCL1的表達。CXCL1可與MDSCs上的CXCR2結合，促進其向腫瘤微環(huán)境遷移。TRIM28敲除增加了免疫功能小鼠對抗pd -1治療的反應性，其特征是CD8+T腫瘤浸潤淋巴細胞增加，MDSCs減少。
在多個癌癥患者隊列中，TRIM28高表達與MDSCs浸潤呈正相關
圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02862-3
綜上所述，TRIM28在NSCLC中的表達通過激活RIPK1-p65-CXCL1軸，在募集免疫抑制性MDSCs中發(fā)揮關鍵作用，從而抑制CD8+T細胞活性，促進抗pd -1耐藥性。TRIM28靶向聯(lián)合抗pd1治療對非小細胞肺癌顯示出良好的抗腫瘤療效，突出表明TRIM28是該癌癥類型的潛在治療靶點。(生物谷 Bioon.com)
來源：生物谷原創(chuàng)
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