大容量注射劑生產(chǎn)廠房工藝布局設(shè)計(jì)-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

由于大輸液是經(jīng)靜脈直接輸入人體內(nèi)部，因此必須確保輸液質(zhì)量，包括藥品的安全性、穩(wěn)定性、無菌、無熱源等。大容量注射劑是典型的最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，由于生產(chǎn)需要的物流量大，設(shè)備體積大且多為固定式設(shè)備，因此大輸液車間通常面積較大，維持車間潔凈度的難度較大，成本較高，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)工藝流程和物料流向合理進(jìn)行工藝布局，既有滿足生產(chǎn)的足夠空間，又可實(shí)現(xiàn)人流和物流的合理流動(dòng)。

一、大輸液生產(chǎn)工藝及主要設(shè)備

大輸液的生產(chǎn)過程主要包括原輔料的準(zhǔn)備、稱量、濃配、稀配、灌封、滅菌、燈檢、外包裝等工序。圖1、2、3分別為軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖、塑瓶大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖以及玻瓶大輸液的生產(chǎn)工藝流程框圖。

1．1配制工序

配制過程通常分為濃配、過濾、稀配，這是我國(guó)目前普遍采取的配液方式。濃配工序主要是加活性炭進(jìn)行脫色和除熱原；稀配工序主要負(fù)責(zé)控制藥物含量、除微粒等。藥液配好后，進(jìn)行半成品測(cè)定，檢測(cè)pH、含量、色澤等，符合規(guī)定后，方可進(jìn)行濾過灌裝。大輸液配制系統(tǒng)多采取封閉式液體配制循環(huán)機(jī)組，機(jī)組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，可進(jìn)行連續(xù)配制過濾。

1．2灌封工序

大輸液的灌封是將濾過經(jīng)檢查合格的藥液，定量灌裝到容器中，并加以溶封的過程，通常在C+A潔凈級(jí)別下進(jìn)行。灌封工序是大輸液生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，要嚴(yán)格控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈度，防止細(xì)菌粉塵的污染，通常采用可在位清洗和消毒的灌封一體機(jī)完成整個(gè)灌封過程。

對(duì)于非PVc膜軟袋大輸液，灌封工序主要由制袋、印刷、灌裝、封蓋四步組成，具體操作包括口管預(yù)熱、焊口管、膜材成型、焊袋口、冷切、焊蓋、灌裝、上蓋、焊接封口等。對(duì)于塑瓶大輸液，灌封有兩種方式，一是采用兩步法經(jīng)注塑、加熱、吹瓶、洗瓶后進(jìn)行灌裝、封口；二是采用一步法經(jīng)吹、灌、封一體設(shè)備完成灌封。對(duì)于玻瓶大輸液，需經(jīng)瓶外洗、粗洗、精洗、灌裝、軋蓋蓋完成整個(gè)灌封過程，主要涉及的設(shè)備有膠塞清洗機(jī)、理瓶機(jī)、洗瓶機(jī)、灌裝機(jī)、軋蓋機(jī)等。

 1．3滅菌工序

大輸液的滅菌主要采用過熱水三面噴淋水浴滅菌法，通常輸液滅菌開始逐漸升溫，一般預(yù)熱20～30分鐘，待達(dá)到滅菌溫度后維持lO分鐘，然后停止升溫，保溫保壓滅菌，由于滅菌器預(yù)熱時(shí)間，升溫速度、物料體積、物料含菌量等因素的不同往往影響滅菌效果。為了減少微生物污染繁殖的機(jī)會(huì)，大輸液從配制到滅菌，最長(zhǎng)時(shí)間不宜不超過4小時(shí)。

目前大輸液滅菌普遍采用水浴式滅菌柜，其主要利用循環(huán)去離子水作為載熱介質(zhì)，對(duì)輸液瓶進(jìn)行加熱升溫、保溫滅菌、降溫冷卻。其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)用循環(huán)去離子水作載體，保證滅菌藥品外部的衛(wèi)生要求，符合GMP要求；(2)自動(dòng)化程度高，滅菌結(jié)束或有故障時(shí)均可發(fā)出信號(hào)，安全可靠；(3)Fo值監(jiān)控儀可監(jiān)控整個(gè)滅菌過程，保證滅菌質(zhì)量。

1．4燈檢、包裝工序

滅菌后的半成品進(jìn)行烘干后進(jìn)入燈檢工序，對(duì)大輸液產(chǎn)品的澄明度等進(jìn)行檢查，對(duì)于不合格產(chǎn)品，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)等放在指定區(qū)域，檢查合格的產(chǎn)品進(jìn)入外包工序，分別進(jìn)行封膜、裝箱、印字、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)保存。

二、大輸液生產(chǎn)廠房工藝布局設(shè)計(jì)

根據(jù)GMP要求“廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)”，大輸液廠房的整體工藝設(shè)計(jì)方案應(yīng)防止藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染、避免操作錯(cuò)誤、保證生產(chǎn)過程的可追溯、確保藥品質(zhì)量。按照生產(chǎn)工藝流程合理進(jìn)行工藝區(qū)劃，充分考慮人、物流的路徑便捷，生產(chǎn)工藝路線連續(xù)流暢，生產(chǎn)組織合理。

2．1直線型布局模式

大輸液的生產(chǎn)主要包括配液、灌封(玻瓶輸液需壓塞、軋蓋)、

滅菌、燈檢、外包工序。考慮到大輸液生產(chǎn)物流量大、各工序高度分工合作且相對(duì)集中、場(chǎng)地面積較大，選用直線型布局相對(duì)合理。

將大輸液生產(chǎn)廠房與成品庫(kù)貼建，成品經(jīng)碼垛后直接輸送至成品庫(kù)儲(chǔ)存。按照物料流向，將整條生產(chǎn)線劃分為灌裝區(qū)、滅菌區(qū)、燈檢區(qū)、外包區(qū)、碼垛區(qū)、成品庫(kù)區(qū)，各區(qū)域設(shè)備直線型銜接，此布局模式簡(jiǎn)單明了，物料流線順暢，可有效降低物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，更有利于GMP認(rèn)證。

2．2模塊化設(shè)計(jì)模式

大輸液廠房?jī)?nèi)部工藝布置宜采用模塊化布局設(shè)計(jì)。大輸液產(chǎn)品通常分為軟袋輸液、塑瓶輸液和玻瓶輸液，根據(jù)產(chǎn)品不同分為不同區(qū)塊，即大輸液軟袋生產(chǎn)模塊、大輸液塑瓶生產(chǎn)模塊、大輸液玻璃瓶生產(chǎn)模塊等，各生產(chǎn)模塊之間既相互獨(dú)立，又聯(lián)系密切，可共用工器具清洗滅菌、潔凈服清洗滅菌等輔助區(qū)域，有效減少潔凈區(qū)域面積，降低運(yùn)行費(fèi)用。每個(gè)生產(chǎn)模塊又細(xì)分為灌裝單元、滅菌單元、外包單元等，各生產(chǎn)單元按所需潔凈級(jí)別獨(dú)立設(shè)置。

模塊化的布局模式分區(qū)明確，生產(chǎn)操作方便，便于管理、有效降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

2．3集中配液模式

為了操作方便與集中管理，設(shè)計(jì)時(shí)可采用集中配液模式，將濃配和稀配分單元集中設(shè)置，緊鄰制水間和CIP間，實(shí)現(xiàn)管路短捷化。集中配液的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在：(1)可實(shí)現(xiàn)集中控制，操作方便，利于管理；(2)采用管道密閉輸送及自動(dòng)控制系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作；(3)將稀配區(qū)罐體布置在非潔凈區(qū)，只將離心泵、過濾器、隔膜閥等操作部件布置在潔凈區(qū)，有效減少潔凈區(qū)面積，最終實(shí)現(xiàn)高效、節(jié)能、自動(dòng)化生產(chǎn)。

2．4密閉化、自動(dòng)化生產(chǎn)模式   ．

隨著整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，密閉化、自動(dòng)化的生產(chǎn)模式已成為一種大趨勢(shì)。大輸液車間應(yīng)考慮采用全自動(dòng)灌裝系統(tǒng)和配液系統(tǒng)，自動(dòng)碼垛系統(tǒng)、自動(dòng)化倉(cāng)儲(chǔ)系統(tǒng)等，減少工人勞動(dòng)強(qiáng)度，保護(hù)產(chǎn)品和人員的安全，提高生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)。對(duì)于濃配單元，可以考慮采用真空上料系統(tǒng)進(jìn)行配料。真空上料系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在：(1)可實(shí)現(xiàn)物料到濃配罐的密閉轉(zhuǎn)運(yùn)；(2)針對(duì)不同特性物料，可實(shí)現(xiàn)定量輸送；(3)粉體上料在線計(jì)量稱重，可保證控制物料配比的精度小于配方規(guī)定的偏差值；(4)與配液系統(tǒng)完成通訊無縫對(duì)接，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)；(5)批次處理，自動(dòng)生成報(bào)告，實(shí)現(xiàn)藥品可追溯性。

大輸液車間的工藝布局既要滿足GMP認(rèn)證的需求，又充分考慮到項(xiàng)目的可操作性、易維護(hù)性等方面的因素，本著合理、科學(xué)、實(shí)用和為業(yè)主節(jié)約造價(jià)、成本的原則，滿足具體項(xiàng)目的要求。

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