ADC藥物制備工藝復(fù)雜，該藥物的生產(chǎn)車間對于環(huán)境的要求遠(yuǎn)高于生產(chǎn)一般生物制品cGMP車間。重組抗體制備、化學(xué)藥物與抗體的偶聯(lián)反應(yīng)，ADC藥物的制劑與質(zhì)控等多個環(huán)節(jié)挑戰(zhàn)重重。ADC研發(fā)公司在自建產(chǎn)能的基礎(chǔ)上，一般還會選擇CMO外包生產(chǎn)。這就會涉及我們今天主要討論的內(nèi)容——在ADC藥物進(jìn)入商業(yè)化環(huán)節(jié)的生產(chǎn)車間(中試及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn))潔凈環(huán)境建設(shè)與專業(yè)配套系統(tǒng)搭建。建設(shè)ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間的重點(diǎn)依據(jù)是ADC制備工藝流程。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

ADC工藝關(guān)鍵點(diǎn)

(1)工藝環(huán)節(jié)，細(xì)胞培養(yǎng)部分是關(guān)鍵點(diǎn)，細(xì)胞活力密度及培養(yǎng)基配制方法是和細(xì)胞培養(yǎng)直接相關(guān)的;

(2)純化部分，梯度分離工藝以及過程中穩(wěn)定性是關(guān)鍵點(diǎn);

(3)制劑部分，規(guī)格和批量是關(guān)鍵點(diǎn);

(4)偶聯(lián)部分，pH和溫度控制是關(guān)鍵點(diǎn);另外文件和方法轉(zhuǎn)移等等都需要考慮。

那么問題來了，ADC車間的建設(shè)難點(diǎn)應(yīng)該放在幾種潔凈室/實驗室的緊湊型布局和配套系統(tǒng)聯(lián)動上。偶聯(lián)與偶聯(lián)的純化部分因為使用到了抗體，通常布局在生物實驗室空間內(nèi)進(jìn)行;偶聯(lián)步驟中小分子投料這一步要在隔離器的環(huán)境下進(jìn)行; 大型ADC藥物中試和產(chǎn)業(yè)化車間一般具備多模塊制造單元，抗體原液生產(chǎn)線、偶聯(lián)生產(chǎn)線、抗體制劑生產(chǎn)線在建設(shè)中要涉及灌裝車間、凍干車間;相對藥物機(jī)制還需要全程實現(xiàn)數(shù)字化控制生產(chǎn)，對自控系統(tǒng)有既定要求。

因為ADC藥物的復(fù)雜構(gòu)成，生產(chǎn)和質(zhì)量控制都面臨了較大的挑戰(zhàn)，為確保項目經(jīng)濟(jì)、技術(shù)合理性及GMP符合性，CEIDI西遞認(rèn)為在ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間裝飾裝修與配套技術(shù)建設(shè)的方面，有些細(xì)節(jié)值得深思。

ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間建設(shè)細(xì)節(jié)

1. 首先是依據(jù)制備流程劃分與之匹配的潔凈區(qū)域，一般是依據(jù)制備流程進(jìn)行單向流布局，設(shè)置A-D四個潔凈區(qū)域與相關(guān)輔助間。A/B級區(qū)域背景換氣次數(shù)按60次/小時設(shè)計，層流出風(fēng)風(fēng)速設(shè)計大于0.45米/秒;C級區(qū)域換氣次數(shù)按照40次/小時設(shè)計;D級區(qū)域換氣次數(shù)按照25次/小時設(shè)計。

2. 到商業(yè)化階段會使用到的一次性生物反應(yīng)器均為大容量，潔凈區(qū)及潔凈走廊送、回排風(fēng)口在設(shè)計中要達(dá)到良好的氣流組織形態(tài)。外排風(fēng)系統(tǒng)調(diào)為中+高效的處理方式。

3. 制劑線，水針/凍干粉針/預(yù)充針對環(huán)境溫濕度要區(qū)別設(shè)計，在保證藥品的生產(chǎn)工藝要求條件下，粉針濕度控制在45%左右，避免藥品易吸濕而影響質(zhì)量;注射水針劑對濕度無特殊要求，主要考慮人體舒適，南方控制稍高，北方則稍低。

4. ADC的完整灌裝工藝包括配液、除菌過濾、灌裝(凍干可選)、軋蓋、燈檢、包裝入庫、放行。按照GMP的要求標(biāo)準(zhǔn)中，無菌過程必須在正壓下運(yùn)行以保護(hù)產(chǎn)品。例如一次自動灌裝系統(tǒng)，配備了隔離器、凍干機(jī)及自動進(jìn)出料系統(tǒng)，符合GMP無菌灌裝，該區(qū)域設(shè)計為B級背景下的A級環(huán)境。

5. 空調(diào)系統(tǒng)劃分按照潔凈級別設(shè)置空調(diào)箱。即每個級別要設(shè)置對應(yīng)獨(dú)立的空調(diào)箱，并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設(shè)置，同步自控系統(tǒng)要匹配工藝需求。

6. 壓差梯度設(shè)計按照GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。進(jìn)入潔凈區(qū)的第一個房間設(shè)為凈化保護(hù)區(qū)，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。CEIDI西遞建議灌裝間和走廊之間的緩沖間按照下沉式壓差梯度(非階梯式)設(shè)計，主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力最高，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴(kuò)散至C、D 區(qū)，潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負(fù)壓。

ADC藥物藥理學(xué)及毒性學(xué)特征復(fù)雜，且研發(fā)生產(chǎn)集合生物藥、化學(xué)藥等多項復(fù)雜的研究和分析技術(shù)。其制備工藝復(fù)雜，且該藥物的生產(chǎn)車間對于環(huán)境的要求遠(yuǎn)高于生產(chǎn)一般生物制品cGMP車間。之于此類場所建設(shè)，EPC一站式集成服務(wù)(整體規(guī)劃、平面設(shè)計、技術(shù)方案、施工建設(shè)及過程監(jiān)控、實驗家具及內(nèi)部技術(shù)配套工程一體化)會更能滿足GMP需求，加快生物藥商業(yè)量產(chǎn)化進(jìn)程。歡迎有相關(guān)建設(shè)需求的企業(yè)聯(lián)系CEIDI西遞進(jìn)行咨詢，咨詢熱線：021-62250299，400-666-1693。

相關(guān)閱讀：

如何依據(jù)GCP建設(shè)與藥物臨床試驗相適應(yīng)的功能場所 CEIDI西遞

上海延立藥業(yè)P2實驗室及新建廠房工程

放射性藥物研究場所的建設(shè)要點(diǎn) CEIDI西遞